Hücre Bölünmesinden Yaşama Folik Asit Yolculuğu

Folik asit, suda çözünebilen ve B grubu vitaminlerinden biri olan B9 vitamininin sentetik, yani laboratuvar ortamında üretilmiş formudur. İnsan vücudu folik asidi doğal olarak sentezleyemez; bu yüzden diyet yoluyla veya takviye şeklinde dışarıdan alınması zorunludur. Gıdalarda doğal olarak bulunan formu “folat” olarak adlandırılır ve bu form biyolojik olarak aktif farklı molekül türleri şeklindedir (örneğin: 5-metiltetrahidrofolat).

Folik asit terimi, çoğunlukla ilaç ve takviye formundaki stabil, sentetik pteroilmonoglutamat için kullanılır. Doğal folat formları ise daha kırılgan yapıda olup, pişirme, işleme ve depolama sırasında kolayca bozulabilir.

Folik asidin moleküler formülü C₁₉H₁₉N₇O₆’dır ve yapısında pteridin halkası, para‑aminobenzoik asit (PABA) ve glutamik asit bulunur.

Latincede yaprak anlamına gelen ‘folium’ kelimesinden türetilen folik asit, 1941 yılında tıp araştırmacısı Dr. Lucy Wills öncülüğünde ıspanaktan izole edilmiştir. Endüstriyel folik asit sentezi ise 1945 yılında geliştirilmiş ve folik asidin makrositik anemi vakalarının çoğunda hızlı hematolojik yanıt oluşturma yeteneğini göstermiştir. 

Folik asit, hücre metabolizmasında özellikle tek karbon birimi transferi yapan reaksiyonlarda görev alır. Bu nedenle DNA sentezi, amino asit metabolizması, hücre çoğalması, sinir sistemi gelişimi gibi birçok kritik fizyolojik işlevde yer alır. Folat, purin ve timidin bazlarının sentezinde önemli bir koenzimdir. Özellikle 5,10-metilentetrahidrofolat formu, timidilat sentaz enzimi aracılığıyla dUMP’nin dTMP’ye dönüşümünü katalizler. Bu, DNA replikasyonu için zorunludur. DNA sentezi ve hücre bölünmesi için gereklidir. Eksikliğinde hücre çekirdeği olgunlaşamaz ve megaloblastik hücreler oluşur.

Folik asit, homosistein → metiyonin dönüşümünde metil grubu donörü olarak görev yapar. Bu işlemde B12 vitamini de kofaktördür. Bu dönüşüm, S-adenosilmetiyonin (SAM) üretimi için gereklidir ki bu molekül metilasyon reaksiyonlarının evrensel kaynağıdır. Serin, glisin, histidin metabolizmasında görev alır. Epigenetik regülasyon ve gen ekspresyonu için gereklidir. Homosistein düzeyini düzenler.

Yüksek homosistein düzeyleri, damar duvarlarında inflamasyon ve endotelyal hasara neden olabilir. Folat, bu amino asidin metiyonine dönüşümünü sağlayarak dolaşımdaki homosistein düzeyini düşürür. Bu yönüyle kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde etkilidir.

Folik asit sinir sistemi gelişiminde, özellikle embriyonik dönemde kritik rol oynar. Nöral tüp kapanması, gebeliğin 3. ve 4. haftasında gerçekleşir ve bu süreçte folat gereksinimi en yüksektir. Nöral tüp defektlerini (spina bifida, anensefali) önlemede etkilidir. Miyelin sentezinde rol oynar. Nörotransmitter sentezi (serotonin, dopamin, norepinefrin) için dolaylı olarak katkı sağlar.

Folik asit formlarının aktif görevlerini sınıflandırırsak karşımıza böyle bir tablo çıkar:

Folik asit eksikliği, vücutta özellikle nükleik asit sentezi, amino asit metabolizması ve hücre çoğalması gibi süreçleri aksattığı için birçok sistemde hastalıklara yol açar. Eksiklik, yetersiz alım, artmış ihtiyaç, emilim bozuklukları veya antagonistik ilaçların kullanımıyla ortaya çıkabilir.

Megaloblastik anemi, DNA sentezindeki aksama sonucu kemik iliğinde olgunlaşamayan, büyük ve anormal kırmızı kan hücrelerinin (megaloblastların) üretildiği bir anemi türüdür. Folat eksikliği bu duruma neden olabilir.

Hastalık, folat eksikliği sonucu DNA sentezinde timidin üretilememesi, hücre çekirdeğinin olgunlaşamaması ve eritrosit öncüllerinin bölünemeyip büyümesiyle seyreder.

Yorgunluk, halsizlik, solukluk, çarpıntı, konsantrasyon bozukluğu ve glossit olarak adlandırılan dilde yanma ve kızarıklık belirtilerine sahiptir. 

Dünya genelinde, özellikle düşük ve orta gelirli ülkelerde folat eksikliğine bağlı megaloblastik anemi oldukça yaygındır.

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verilerine göre, küresel anemi prevalansı %30’un üzerindedir, bunun önemli bir kısmı folat eksikliği kaynaklıdır. Özellikle hamile kadınlar ve çocuklarda folat eksikliği anemisi %20-40 arasında değişmektedir.

Nöral tüp, bebeğin beynine ve omuriliğine dönüşen yapıdır. Nöral tüp defektleri ise embriyonik dönemde nöral tüpün kapanmaması sonucu oluşan doğumsal anomalilerdir. En sık görülenleri spina bifida ve anensefalidir.

Yetersiz folat sonucu hücre proliferasyonu ve DNA sentezi aksar. Bunun durum embriyonal sinir dokusunun kapanamaması ile sonuçlanır.

Doğum sonrası bebekte belde açık sinir dokusu (spina bifida), beyin dokusunun gelişmemesi (anensefali), hidrosefali, felç gibi belirtiler görülür.

Nöral tüp defektleri, dünyada canlı doğumların yaklaşık 0.5 ila 2.0 / 1000 canlı doğum arasında görülür. Folik asit takviyesi yaygınlaşmadan önce bu oran birçok ülkede 1/1000 civarındaydı. Takviyelerle bu oran %50-70 oranında azaltılabilmiştir.

Homosistein, metiyonin metabolizmasının bir ara ürünüdür ve normalde folik asit yardımıyla metiyonine yeniden dönüştürülür. Folat eksikliği durumunda bu dönüşüm gerçekleşemez ve homosistein düzeyleri kanda yükselir. Yüksek homosistein düzeyleri damar iç yüzeyine (endotelyuma) zarar vererek ateroskleroz gelişimini kolaylaştırır. Bu durum uzun vadede kalp krizi, inme ve derin ven trombozu gibi kardiyovasküler hastalık riskini artırır. Genellikle belirti vermese de yüksek homosistein seviyesi, ileri yaşlarda ciddi damar hastalıklarına zemin hazırlar.

Gebelik döneminde folik asit ihtiyacı artar. Bu dönemde yetersiz folat alımı hem anne hem de bebek için çeşitli komplikasyonlara neden olabilir. Folat eksikliği; düşük, erken doğum, plasenta ayrılması (ablasyo plasenta), preeklampsi gibi anne kaynaklı sorunlara yol açabilirken, bebekte ise düşük doğum ağırlığı ve gelişme geriliği gibi sonuçlara neden olabilir. Özellikle gebeliğin ilk aylarında yeterli folat alımı, bu komplikasyonların önlenmesinde büyük önem taşır.

Folat, sinir hücrelerinde metil grubu transferi ve nörotransmitter sentezi gibi temel işlevlerde görev alır. Eksikliğinde metilasyon süreçleri bozulur ve serotonin, dopamin gibi nörotransmitterlerin üretimi azalır. Bu durum depresyon, anksiyete, hafıza bozuklukları ve kognitif yavaşlama gibi nöropsikiyatrik belirtilere yol açabilir. Uzun süreli eksiklikte demans benzeri bulgular bile görülebilir. Bu nedenle özellikle yaşlı bireylerde folat düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önemlidir.

Folat, hızlı bölünen hücrelerin yenilenmesinde rol oynar. Bu nedenle eksikliğinde en erken belirtiler ağız ve ciltte ortaya çıkar. Ağız kenarlarında çatlaklar (angular stomatit), dilde yanma, kızarıklık ve şişlik (glossit), aftöz yaralar ve mukozalarda hassasiyet sık görülür. Ciltte solgunluk, kuruluk ve pigmentasyon bozuklukları da folat eksikliğine bağlı gelişebilir.

Gebelik, özellikle erken döneminde, annenin beslenme durumu fetüsün sağlıklı gelişimi için kritik bir dönemi temsil eder. Folik asit, embriyonun nöral tüpünün düzgün kapanmasını sağlayan temel bir vitamindir. Nöral tüp defektleri (NTD), embriyonun beynini ve omuriliğini oluşturan yapının tam olarak kapanmamasıyla ortaya çıkan ciddi doğumsal anomalilerdir. Spina bifida ve anensefali gibi bu doğumsal kusurların önlenmesinde folik asit takviyesinin rolü, çok sayıda klinik çalışma ile kanıtlanmıştır. Czeizel ve Dudas’ın 1992 yılında gerçekleştirdiği öncü çalışmada, gebelik öncesinde ve erken gebelik döneminde folik asit alımının nöral tüp defektlerinin görülme oranını %70’e varan oranlarda azalttığı gösterilmiştir (Czeizel & Dudas, 1992). Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC) gibi kurumlar, gebelik planlayan kadınların folik asit takviyesi almalarını güçlü biçimde önermektedir. Bu öneriler, sağlıklı bir gebelik ve sağlıklı bebek için en temel koruyucu önlemlerden biri olarak kabul edilir. 

Folik asit, doğal olarak birçok yeşil yapraklı sebzede (ıspanak, brokoli, marul), baklagillerde (nohut, mercimek, fasulye), turunçgillerde ve tam tahıllarda bulunur. Ancak günlük folat ihtiyacını tamamen doğal besinlerden karşılamak zordur çünkü folat, ısı ve ışığa karşı hassastır ve pişirme sırasında kayıplar yaşanabilir. Bu nedenle, pek çok ülke gıdaların folik asit ile zenginleştirilmesini (fortifikasyon) yaygınlaştırmıştır. Yetişkin bir bireyin günlük folat ihtiyacı yaklaşık 400 mikrogram olarak belirlenmiştir. Gebelikte ise bu ihtiyaç artar ve 600 mikrograma kadar çıkar. Yetersiz folat alımı, özellikle gebelik öncesi ve ilk trimesterde, hem annenin hem de bebeğin sağlığını olumsuz etkiler. Bu nedenle dengeli beslenmenin yanı sıra folik asit takviyeleri önemli bir yer tutar.

Folik asit takviyelerinin gebelikte kullanımı, özellikle nöral tüp defektleri riskinin azaltılmasında vazgeçilmezdir. Sağlıklı kadınlarda, özellikle gebelik planlayanlarda ve erken gebelik döneminde günlük 400 mikrogram folik asit takviyesi önerilmektedir. Ancak, bu öneri genel nüfus için değil, özellikle folat eksikliği riski taşıyan veya daha önce nöral tüp defekti doğumu olan kadınlar için önemlidir.

Türkiye’de folik asit testi, tıbbi değerlendirme ihtiyaçlarına uygun biçimde devlet ve özel laboratuvarlarda yaygın şekilde sunulur. Çoğu durumda 6–8 saat açlıkla yapılan test, serum folat düzeyini net olarak verir; referans aralık 4‑20 ng/mL civarındadır. Anemi, gebelik, nörolojik semptomlar gibi şüpheli bir klinik belirti veya tanı durumunda bu test SGK tarafından karşılanmaktadır.

Bazı tartışmalar, aşırı folik asit alımının potansiyel yan etkileri üzerinde durmakla beraber, güncel bilimsel konsensüs, önerilen dozlarda folik asit takviyesinin güvenli ve faydalı olduğunu belirtmektedir. Öte yandan, sağlıklı ve dengeli beslenen, risk faktörü taşımayan bireylerin takviye alması zorunlu olmayabilir, ancak gebelikte takviye kullanımı çoğu uzman tarafından önerilmektedir. 

Folat ve folik asit terimleri bazen birbirinin yerine kullanılsa da kimyasal yapıları ve biyolojik etkileri açısından farklılık gösterir. Folat, doğal olarak gıdalarda bulunan B9 vitamini formudur ve vücut tarafından doğrudan kullanılabilir. Folik asit ise sentetik bir formdur ve özellikle takviyelerde veya gıda zenginleştirmelerinde kullanılır. Vücut folik asidi, aktif folat biçimine dönüştürmek için metabolik süreçlerden geçirir. Bu dönüşümde özellikle MTHFR enzimi rol oynar; bazı bireylerde bu enzim aktivitesinin azalması, folik asidin etkinliğini düşürebilir. Folik asit, stabil yapısı ve biyoyararlanımı nedeniyle takviyelerde tercih edilirken, folat doğal besinlerle alınan formdur ve günlük beslenmede her ikisi de önemlidir. Günümüzde halk sağlığı programlarında folik asit takviyesi, özellikle gebelik öncesi ve gebelik döneminde folat eksikliğinin önüne geçmek için yaygın olarak kullanılmaktadır.

Folik asidin vücutta etkin hale gelmesi, belirli enzimlerin yardımıyla gerçekleşen metabolik süreçleri gerektirir. Bu süreçlerin en kritik aşamalarından biri, metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi tarafından yürütülür. MTHFR enzimi, folik asidin aktif formu olan 5-metiltetrahidrofolata (5-MTHF) dönüşümünü sağlar. Ancak bazı bireylerde MTHFR geninde bulunan C677T ve A1298C gibi polimorfizmler, enzimin aktivitesini azaltarak bu dönüşüm sürecini yavaşlatır. Özellikle C677T varyantının homozigot formunda bulunan bireylerde, MTHFR aktivitesinde %30-70’e kadar azalma gözlenebilir.

Bu genetik farklılık, homosistein metabolizmasında bozukluğa yol açarak hiperhomosisteinemi riskini artırır. Hiperhomosisteinemi, kardiyovasküler hastalıklar, nöral tüp defektleri ve bazı nörolojik bozukluklarla ilişkilidir. MTHFR polimorfizmi olan bireylerde, folik asidin sentetik formu yerine, doğrudan 5-MTHF formunun takviye edilmesi daha etkili olabilir. Bu durum, kişiselleştirilmiş beslenme yaklaşımlarının ve genetik testlerin önemini giderek artırmaktadır.

Folik asit üzerine yapılan araştırmalar, yalnızca eksiklikle ilişkili hastalıkların önlenmesiyle sınırlı değildir. Günümüzde bazı çalışmalar, yüksek doz folik asit alımının potansiyel zararları üzerine de yoğunlaşmaktadır. Özellikle sentetik folik asidin fazlasının vücutta "unmetabolize folik asit" (UMFA) olarak birikebileceği ve bu durumun bağışıklık sistemi, kanser riski ve nörolojik sağlık üzerindeki etkileri tartışılmaktadır (Bailey & Ayling, 2009). Ancak bu konuda kanıtlar henüz çelişkilidir ve belirgin bir toksisite seviyesi ortaya konmamıştır. Diğer taraftan, folik asit fortifikasyonunun (gıdalara zorunlu eklenmesi) genel popülasyonda NTD sıklığını dramatik şekilde azalttığı, ABD ve Kanada gibi ülkelerde yapılan epidemiyolojik verilerle ortaya konmuştur. Buna rağmen bazı Avrupa ülkeleri hâlâ zorunlu folik asit fortifikasyonunu uygulamamaktadır, çünkü yüksek dozun olası uzun dönem etkileri tam olarak netleştirilememiştir. Yeni nesil araştırmalar ise folik asidin epigenetik regülasyon üzerindeki etkilerine odaklanmaktadır. Folat, DNA metilasyonu yoluyla gen ekspresyonunu düzenler ve bu etkinin embriyonal dönemde, hatta anne karnındaki yaşam boyunca süren etkileri olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle folik asit sadece bir vitamin değil, aynı zamanda genetik ifadenin sessiz düzenleyicisi olarak da değerlendirilmekte, bu yönüyle fetal programlama kavramının merkezinde yer almaktadır.