Gen Tedavisi Nedir? CRISPR, SMA ve Kanser Tedavisinde Yeni Nesil Yaklaşım

Gen tedavisi, bir hastalığı veya tıbbi bozukluğu tedavi etmek, önlemek veya iyileştirmek için gen(ler)i kullanan bir tekniktir. Çoğu zaman gen tedavisi, bozulmuş bir genin yeni kopyalarının eklenmesi veya hastanın hücrelerindeki kusurlu veya eksik bir genin, o genin sağlıklı bir versiyonuyla değiştirilmesi yoluyla çalışır. İnsan gen tedavisi, bir genin ekspresyonunun (ifadesinin) modifiye edilmesini (değiştirilmesini) veya manipüle edilmesini (yönlendirilmesini) ya da canlı hücrelerin biyolojik özelliklerini değiştirmeyi amaçlar. Bu şekilde gen tedavisiyle insanların genlerini değiştirmek suretiyle hastalıkların tedavisi amaçlanır ve temel olarak üç yol üzerinden yapılır, bunlar:

Hastalığa neden olan bir geni, genin sağlıklı bir kopyasıyla değiştirmek

Düzgün çalışmayan, bir hastalığa neden olan geni etkisizleştirmek

Bir hastalığı tedavi etmeye yardımcı olmak için vücuda yeni veya değiştirilmiş bir gen sokmaktır.

Gen tedavisi ürünleriyle kanser, genetik hastalıklar ve enfeksiyon hastalıkları gibi çeşitli hastalıkların tedavi edilmesi hedeflenir. Gen tedavisi ürünleri çeşitli olup başlıcaları arasında; tedavi edici genleri insan hücrelerine taşımak üzere tasarlanabilen dairesel DNA molekülleri (plazmid DNA’lar), bulaşıcı hastalığa neden olma özelliklerini kaybettikten sonra genetik materyali insan hücrelerine taşıma yeteneğine sahip olan virüslerle (viral vektörler (viral taşıyıcılar)) veya bakterilerle (bakteriyel vektörler (bakteriyel taşıyıcılar)) tedavi edici genleri taşıma, zararlı genleri bozma ve mutasyona (değişime) uğramış genleri onarmayı amaçlayan insan gen düzenleme teknolojisi ve hastadan alınan ve (genellikle viral bir vektör kullanılarak) genetiği değiştirilen ve ardından tekrar hastaya tekrar verilen hastadan türetilen hücresel gen tedavisi ürünleri sayılabilir.

Genlerin eklenmesi, susturulması (baskılanması) ve düzenlenmesi şeklinde başlıca üç yöntem üzerinden gerçekleştirilen gen tedavileri özellikle tek bir gendeki değişiklikten kaynaklanan genetik rahatsızlıklarda en iyi sonucu verir. Onaylanmış gen tedavileri bulunan rahatsızlıklar arasında; serebral adrenolökodistrofi, kalıtsal kan hastalıkları, örneğin orak hücreli anemi, talasemi ve hemofili, kalıtsal nöromüsküler hastalıklar, örneğin Duchenne kas distrofisi ve spinal müsküler atrofi (SMA), kalıtsal retina (göz) hastalıkları, örneğin Leber'in konjenital amaurozisi ve metakromatik lökodistrofi sayılabilir.

Bu hastalıklara ek olarak, bilim insanları ayrıca HIV ve kanserin yanı sıra birçok diğer genetik rahatsızlığın tedavisi için gen tedavisi üzerinde de araştırmalar yapmaktadır.

Bununla birlikte insanlar üzerinde yapılan gen tedavisi klinik denemeleri, şiddetli kombine immün yetmezlik, hemofili ve diğer kan hastalıkları, retinitis pigmentosa’nın neden olduğu körlük, lösemi, kalıtsal nörolojik bozukluklar, kanser, kalp ve kan damarı hastalıkları ve enfeksiyon hastalıkları da dahil olmak üzere çeşitli hastalık ve bozuklukların tedavisinde yardımcı olmuştur. Gen tedavisinin hem viral hem de viral olmayan vektörler (taşıyıcılar) kullanarak çeşitli genetik ve kalıtsal hastalıkları tedavi edebileceği belirtilmiş olup, gen tedavisi ile kistik fibröz, diyabet ve bazı kanserler gibi çeşitli hastalıkların tedavisi için yapılan preklinik (klinik öncesi) ve klinik çalışmalar umut verici sonuçlar göstermiştir.

A.B.D.’de onaylı çeşitli gen tedavisi örnekleri:

Casgevy ^TM (exagamglogene autotemcel), şiddetli orak hücreli anemi (OHA) veya transfüzyona bağımlı beta-talasemi hastası olan 12 yaş ve üzeri hastalar için onaylı, tek seferlik bir CRISPR/Cas9 gen düzenleme tedavisidir.

Elevidys® (delandistrogene moxeparvovec-rokl), distrofin (DMD) gen mutasyonu doğrulanmış, Duchenne kas distrofisi olan 4 yaş ve üzeri yürüyebilen bireyleri tedavi etmek için onaylanmış tek seferlik bir gen tedavisidir.

Hemgenix® (etranacogene dezaparvovec-drlb), nadir görülen genetik bir kanama bozukluğu olan hemofili B'li yetişkinler için FDA onaylı, tek seferlik bir gen tedavisidir.

Lenmeldy (atidarsagene autotemcel), erken başlangıçlı metakromatik lökodistrofi (MLD) olarak adlandırılan, semptom öncesi geç infantil, semptom öncesi erken juvenil ve erken semptomatik erken juvenil evrelerindeki çocukları tedavi etmek için geliştirilmiş tek seferlik bir gen terapisidir. 2024 yılında FDA tarafından onaylanan, tek seferlik, iyileştirme amaçlı bir gen tedavisidir.

Luxturna® (voretigene neparvovec-rzyl), görme kaybına yol açan nadir bir genetik hastalık olan, biallelik RPE65 mutasyonuyla ilişkili retinal distrofi tanısı konmuş çocuk ve yetişkinlerin tedavisinde onaylanmış tek seferlik bir gen tedavisidir.

Lyfgenia ^TM (lovotibeglogene autotemcel), orak hücreli anemi (OHA) ve vazo-oklüzyon olayları (VOE) öyküsü olan 12 yaş ve üzeri hastalar için FDA onaylı, tek seferlik bir gen terapisidir.

Roctavian® (valoctocogene roxaparvovec-rvox), AAV5 virüsü antikoru bulunmayan, pıhtılaşma faktörü VIII eksikliğinden kaynaklanan bir kanama bozukluğu olan şiddetli hemofili A'lı yetişkinler için onaylanmış tek seferlik bir gen terapisidir.

Skysona^TM (elivaldogene autotemcel), erken evre aktif serebral adrenolökodistrofi (CALD) tanısı konmuş 4-17 yaş arası erkek çocuklarda nörolojik disfonksiyonun ilerlemesini yavaşlatmak için onaylanmış tek seferlik bir gen tedavisidir.

Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi), özellikle SMN1 geninde çift alelli mutasyon bulunan 2 yaşın altındaki çocuklarda Spinal Müsküler Atrofi (SMA) tedavisinde kullanılan tek seferlik bir gen tedavisidir.

Zynteglo ^TM (betibeglogene autotemcel), bluebird bio tarafından yetişkinlerde ve çocuklarda düzenli kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren beta-talasemi (TDBT) tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş, tek seferlik, kişiselleştirilmiş bir gen tedavisidir.

Her tedavi gibi gen tedavisinin de fayda ve zararları olabilmektedir. Gen tedavisinin başlıca faydaları arasında; tedavi seçeneği olmayan bir hastalık için yeni bir tedavi sağlayabilmesi, sürekli tedavi ve uygulama gerektiren bir tedaviye göre gen tedavisinde tek bir uygulamanın yeterli olabilmesi, hastalığın seyrinin erken döneminde gen tedavisi alınmasının hastalığın ilerleyen dönemlerinde yıkıcı sonuçlar doğurmasına engel olabilmesi, gen tedavisi ile hastalığın belirti ve semptomlarının değil hastalığın nedeninin tedavi edilmesi sayılabilir. Gen tedavisinin olumsuz yönlerine baktığımızda; gen tedavisinin maliyet, teknolojiye erişim ve diğer faktörler nedeniyle herkes için erişilebilir olamayabilmesi, her tedavide olduğu gibi gen tedavisine bağlı yan etkiler de (özellikle bağışıklık sistemi reaksiyonları (ör. taşıyıcı olarak kullanılan virüsler enfeksiyon yapma özelliklerini kaybetmiş formlarında kullanılmalarına rağmen hastanın bağışıklık sistemi bunlara tepki verebilir, bazen ciddi reaksiyonlar oluşabilir)), gen tedavisi öncesi hastanın kemoterapi veya diğer hazırlık tedavilerinden geçmesi gerekebilir ve bu ek tedaviler hastada istenmeyen etkilere neden olabilir ve zaman alabilir.

Hasta hekimi tarafından hastalığı ile ilgili gen tedavisi için uygun görüldüğünde gen teravisi sırasında hastanın neler yapacağı, alacağı tedavi türüne bağlıdır. Gen tedavisi uygulaması enjeksiyon yoluyla (i.v.) doğrudan bir damara verilir. Gen tedavisi genellikle diğer tedavilerden farklı bir şekilde sadece bir kez uygulanır.

Hastanın tedaviye hazırlanmak için; belirli bir gen değişikliğine sahip olduğunu doğrulamak için genetik teste, kan testlerine, kemoterapi veya diğer tedavilere ve gen teravisi için hazırlanacak kök hücreleri elde etmek için kan alma veya kemik iliği işlemine de ihtiyacı olabilmektedir.

Gen tedavisi sonrası uzun süreli izlemenin, gen tedavilerinin kalıcılığını ve güvenliğini anlamak için çok önemli olacağı ve sağlam takip protokolleri ve veri tabanlarının tedavilerin iyileştirilmesine yardımcı olacağı güncel kaynaklarda da belirtilmektedir. Son olarak, gen teravisinin muhtemelen ilaç tedavisi (farmakoterapi), hücre tedavisi ve immünoterapi (bağışıklık sisteminin düzenlenmesi yoluyla tedavi) gibi diğer tedavi yöntemleriyle entegre edilerek (bütünleştirilerek) kapsamlı ve kişiselleştirilmiş tedavi planları oluşturulacağı, böylece tedavi sonuçlarının iyileştirileceği ve bütüncül hasta bakımı sağlanacağı ifade edilmektedir.

Gen tedavisi ile geleneksel tedavilerle tedavi edilemeyen pek çok ciddi hastalığın tedavi başarısı arttırılmaya çalışılmakla birlikte, yeni ve ileri teknoloji gerektiren pek çok tedavide olduğu gibi “gen tedavisi”nin de bazı engelleri bulunmaktadır. Bunların başlıcaları hastaların hücrelerine genetik materyalin güvenilir bir yolla aktarılmasını sağlamak, doğru hücreleri veya geni hedeflemek, yan etki riskini azaltmaktır. Bunlara ek olarak, tedavinin maliyeti ve sigorta kapsamı da tedavi için engel teşkil edebilir.

Özellikle bu yeni tedavi yönteminde, biyoteknoloji ve gen mühendisliğinde son yıllardaki hızlı ilerleme ile CRISPR-Cas9, baz düzenleme, CAR T-hücre tedavisi ve geliştirilmiş vektör modifikasyonları da dahil olmak üzere son gelişmeler, gen transfer yöntemlerinin hassasiyetini ve verimliliğini önemli ölçüde artırmıştır.

Gen tedavisinin başlıca güvenlik sorunu olarak tanımlanabilecek “bağışıklık sistemi yanıtı” da inflamatuvar yanıtın ve gen transfer mutasyonlarının anlaşılmasındaki ilerlemelerle tedavi sırasında ortaya çıkabilecek bağışıklık reaksiyonlarını belirlemeye ve azaltmaya yardımcı oldukları için gen tedavisinin güvenliğini artırmak açısından hayati önem taşımaktadır ve böylece hasta sonuçlarını iyileştirmektedir. Bu tedavilerin maliyetlerinin düşürülebilmesi de özellikle orta ve düşük gelirli ülkelerin bu tedavilere erişimini kolaylaştırmak açısından büyük önem arz etmektedir.

Bu bilgilere ek olarak özellikle germ hücreleri (üreme hücreleri) düzenlemesi üzerinde yapılacak çalışmalarla ilgili etik ve düzenleyici zorluklar, uluslararası uzlaşma, sorumlu araştırma ve kamuoyu katılımı gerektireceği de güncel bilimsel kaynaklarda belirtilmektedir.

Yaklaşık 50 yıl önce gen tedavisi konsepti sunulduğundan beri iki düzine üzerinde gen tedavisi klinik kullanım için farklı ülkelerin ilaç ruhsat ajanslarından klinik kullanım onayı almış ve SMA ve hematolojik (kan hücrelerini etkileyen) kanserler dahil çeşitli alanlarda başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikte gen tedavileri oldukça pahalı, yeni, yüksek teknoloji ürünleridir ve bu durum hastalar için gerekli tedaviye erişime engel teşkil edebilmektedir. Ayrıca tedavi güvenliliği, bu tedavi yönteminin keşfinin ilk başlangıcından beri hep üzerinde durulan ve yarar/risk değerlendirmesine tabi tutulması gereken önemli bir durumdur ve gen tedavisi ilişkili güvenlilik alanındaki araştırmalar ve hızlı ilerleme ile (ör. entegre olmayan vektörlerin veya hatta çıplak DNA'nın kullanımı gibi gelişmelerle) arttırılmıştır. Bununla birlikte germ hattı gen tedavisi (kalıtımsal olarak nesilden nesile aktarılan hücre çekirdeklerinin değiştirilmesi ile gerçekleştirilen tedavi) (GGT'de) hâlâ çözülmemiş önemli güvenlilik sorunları bulunduğu ve bilim camiasında GGT'nin bu etkinlik ve güvenlilik sorunlarının çözülene kadar klinik kullanıma sokulmaması gerektiği konusunda geniş bir görüş birliği olduğu belirtilmektedir.

Ülkemizde de gen tedavisi üzerine çalışmalara özellikle son yıllarda yoğun bir şekilde devam edilmekte ve başarılı, umut vaat eden sonuçlar elde edilmektedir. Dünya genelinde piyasada bulunan mevcut gen tedavisi ürünleri sınırlı olmakla birlikte, gen tedavisi araştırmaları çeşitli hastalıklar için yeni ve etkili tedaviler aramaya devam etmektedir.