Agmatinin Beyindeki Farmakolojik Önemi

Agmatin; asetilkolin, dopamin, serotonin gibi çeşitli reseptörlere (vücutta sinyal iletiminde yer alan protein yapılara) bağlanabilen yeni bir nörotransmiter (sinir hücresi (nöron) ve diğer hücreler arasında bağlantı kuran kimyasal yapılar) olarak kabul edilir. Peki bu kabulü neye dayandırabiliriz? Agmatin diğer nörotransmiterler ile karşılaştırıldığında birçok yönü ile benzerlik göstermektedir. Diğerleri gibi kalsiyuma (Ca2+'ya) bağımlı depolarizasyon (hücre membranının (zarının) iletim sağlamak için daha az negatif duruma gelmesi) yoluyla sinaptik keseciklerden salınır, beyin ve omurilikte sentezlenir, hatta kendine özgü spesifik bir enzim olan agmatinaz tarafından enzimatik olarak parçalanır ve son olarak merkezi sinir sistemindeki belirli reseptörler ve nöronal (sinirsel) yollarla etkileşime girerek biyolojik etkilerin ortaya çıkmasında köprü görevi görür. 

Aslında yapı olarak arginin dekarboksilaz enzimi tarafından l-arginin'in dekarboksilasyonu yoluyla üretilen bir poliamindir. Bir diğer deyişle arginin amino asidinin bir metabolitidir. Poliaminlerin biyosentezinde aracı olmakla birlikte vücutta nörotransmisyon (sinirsel iletim) ve nöromodülasyon (sinir sisteminin düzenlenmesi) süreçlerinde de aktif olarak rol alan bir moleküldür.

Agmatin yüz yıl önce Alman bilim adamı Albrecht Kossel tarafından bir ringa balığı sperminde keşfedilmekle birlikte bakterilerde, bitkilerde ve omurgasızlarda da üretilmektedir. Yani sadece memelilere özgü olmayan ve doğada yüksek oranda korunan bir moleküldür.

Agmatinin üzerine yapılan çalışmalar hala devam etmektedir ve normal bir beyindeki fizyolojik fonksiyonları tam olarak aydınlatılamamıştır. Birden fazla reseptörde etkili olmasından kaynaklı tüm organizmadaki fonksiyonunu değerlendirmek zordur ancak eksojen (vücut dışında bulunan) agmatin üzerine yapılan birçok çalışma maddenin terapötik (tedavi edici) etkilerini öne çıkarmaktadır.

Agmatin bir nörotransmitter olarak öyle çok nörobiyolojik olayda etkilidir ki ona bu ithafı yapmamız doğru olacaktır.  Deneysel boyutta antikonvülsan (havale, nöbet giderici), anksiyolitik (endişe, kaygı giderici) ve antidepresan etkileri bulunmaktadır. Madde bağımlılığı tedavisinde yoksunluk sendromu safhasında etkili bir bileşik olabilir. Ayrıca öğrenme ve hafızayla ilgili bazı süreçleri modüle eder. Anormal salınım ve iletimleri, psikoz gibi çeşitli merkezi sinir sistemi bozukluklarının mekanizmalarıyla ilişkili olabilir. Bu durum çeşitli nörolojik rahatsızlıklarda da etkili rol aldığını göstermektedir.

Nöronal hasarlar; günlük yaşantımızda gerçekleşen herhangi bir kafa travması, omurilik yaralanması gibi fiziksel hasarlarla gerçekleşebileceği gibi Alzheimer, Parkinson gibi nörodejeneratif bir hastalık (nöron (sinir hücresi) işlevlerinde ilerleyici kayıp ve yapısal bozulma ile karakterize hastalıklar) sonucunda ortaya çıkabilir.  Yaşanılan iskemi (dokunun kanlanmasının azalması veya durması sonucu dokuya oksijen ve besin maddelerinin sunumunun azalması sonucu gelişen doku harabiyeti) veya toksinlere maruziyet, menenjit gibi merkezi sinir sisteminde etkili bir enfeksiyonda aynı şekilde nöronal hasar oluşturabilecek faktörlerdendir. Agmatinin ise nörotoksisite, iskemi ve travmatik beyin hasarlarında, hasarı önleyen ve onarabilen nöroprotektif (sinir hücrelerini koruyucu) bir element olduğu kanısına yapılan hayvan deneyleri sonucunda varılmıştır.

Glutamat merkezi sinir sisteminde sinir hücrelerinin iletişiminde aracı olan bir nörotransmitter olarak görev almaktadır. Aşırı miktarda salınımı veya birikmesi nörotoksik etkilere sebep olur. Glutamat seviyelerinin yükselmesi ile birlikte glutamatın NDMA reseptörleri aracılığıyla hücre içi kalsiyum (Ca+2) miktarı artmaya başlar. Kalsiyum seviyelerinin yükselmesi sonucu hücresel hasar oluşabilir. Agmatin ise NDMA reseptörlerini bloke ederek bu hasarın önüne geçebilir. Koruyucu etkisini serebral bölgenin yanı sıra hipokampal nöronlarda da gösterir. Agmatinin nöroprotektif etkisinin doza bağlı olduğu ve agmatinin 200 μM'den yüksek dozlarda nörotoksik olabileceği önemli bir husustur.

Travmatik beyin ve omurilik hasarlarında nitrik oksit (NO) ve Glutamat miktarı artmakta ve birikmektedir. Bu durumda travma sonrası hasara katkıda bulunmaktadır. Buradan yapacağımız ilk çıkarım agmatin nasıl glutamin kaynaklı nörolojik hasarlarda etkili oluyorsa aynı zamanda travma kaynaklı hasarlarda da etkili olacaktır ki yapılan çalışmalar bu durumu kanıtlamıştır. Agtamin travma kaynaklı nörolojik hasarlarda nöroprotektif olarak etkisini göstermiştir. Ayrıca iskemi, hipoksi (dokuya azalmış oksijen sunumu) veya çeşitli nörotoksinlerin neden olduğu yaralanmaları takiben oluşan retina hasarlarında yeni bir terapötik olarak düşünülebilir. Alzheimer, Parkinson ve HIV demansı gibi çeşitli hastalıklarda da iyileştirici potansiyele sahiptir.

Ağır stres altında, adrenokortikal eksenin artan aktivitesi sonucu glukokortikoid dolaşımının artmasına neden olur. Uzun süreli ve aşırı glukokortikoid salınımı hem sıçanlarda hem de primatlarda özellikle hipokampal bölgede nöron kaybı ve apoptoz gibi beyin nöronları üzerinde zararlı etkiler yaratır. Glukokortikoidlerin sebep olduğu hasar, yine NDMA’nın aktivasyonu ile kalsiyumun artışı üzerinden gerçekleşen hasar ile ilişkilidir yani yine glukokortikoid kaynaklı hasarda da agmatin etkili olacaktır.

Epilepsi beyin hücrelerin anormal bir şekilde aşırı elektriksel aktivite göstermesi sonucu ortaya çıkan nörolojik bir rahatsızlıktır. Epilepsi ve buna bağlı elektrokonvülsif hastalıklar dünya çapında birçok insanı etkilemektedir. Bu sorunların etiyolojisi karmaşıktır ve genetik, gelişimsel veya edinsel kaynaklarla ilişkili olabilir. Epileptik nöbetlerin başlamasında genel olarak etkili olan reseptörlerden biri de NMDA reseptörüdür. NDMA iyonotropik glutamat reseptörlerinden biridir. Bir nörotransmitter olan glutamat NDMA reseptörlerine bağlanarak hücre zarındaki iyon kanallarını açarak kalsiyum, sodyum ve potasyum iyonlarının girişini sağlar. Bu reseptörlerin aşırı uyarımı nörotoksisiteye ve hücre hasarına yol açmaktadır. Epileptik nöbetlerde de NDMA reseptör antagonistleri antikonvülsan etki sergilemektedir ancak insanlar için güvenilir verilerde hala eksiklikler vardır. Ayrıca yine nöbet sırasında beyinde NO üretimi de artmaktadır. Agmatin ise hem NMDA reseptörüne karşı antagonistik etkiye sahiptir hem de NOS inhibisyonu sağlamaktadır. Ayrıca nöroprotektif etkilerinden dolayı nöbetlerde etkili bir bileşik olarak düşünülebilir. Hayvanlarda yapılan birçok çalışma agmatinin antikonvülsif tedavide anlamlı sonuçlar verdiğini göstermiştir ancak klinik etkinliğini anlamak adına çalışmalara devam edilmelidir.

Madde kullanımı ve bunlara bağımlılık durumları dünyanın gelişmiş, gelişmekte olan birçok ülkesinde önemli bir toplumsal, ekonomik sorun olarak ortaya çıkmakta ve ciddi sağlık sorunlarına yol açmaktadır. Bunlardan en yaygın olanı alkol ve sigaradır. Daha az yaygın olanlar arasında esrar, afyon ve türevleri, kokain, uyku ilaçları, benzodiazepinler, amfetamin gibi uyarıcılar sayılabilir. Bağımlılık kötüye kullanılan bir ilaç veya maddenin tekrar tekrar kullanılması nedeniyle beynin belirli bölgelerinde meydana gelen karşı adaptasyonlar sonucu gerçekleşir. Agmatin ise beynin bu bölgelerinde ve uyuşturucu bağımlılığında rol alan mekanizmalarda yer almaktadır.

Agmatin opioid tipi bağımlılığın tedavisinde yoksunluk sendromunun tüm belirtilerini önemli ölçüde doza bağlı olarak azaltmıştır. Agmatinin etanol, nikotin, kokain ve kafein bağımlıları üzerinde de etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır ancak tam olarak etki mekanizmaları aydınlatılamamakla birlikte bu çalışmalar sınırlıdır.

Anksiyete, birçok insanın zaman zaman hayatında yaşadığı endişe, korku ve stres halidir. Bu duyguların rutinde şiddetli olarak yaşanması ve günlük yaşamı olumsuz yönde etkilemesi anksiyete bozukluğu olarak değerlendirilir. Yapılan hayvan deneylerinde agmatinin anksiyete üzerindeki etkisinde çelişkili sonuçlara varılmıştır. Bu yüzden tedavide etkili olabileceğine dair kesin bir yanıt verilememektedir.

Depresyon ise uzun süreli düşük ruh hali, karamsarlık, umutsuzluk, ölüm ve intihar düşünceleri gibi semptomlarla karakterize edilen bir ruh sağlığı problemi diyebiliriz. Günümüzde Dünya Sağlık örgütünün (WHO) yayınladığı raporlara göre depresyon küresel bir sağlık sorunu haline gelmekte ve oranları gittikçe artmaktadır. Bu durum bizi kullanılan ilaç moleküllerini geliştirmeye ve yeni moleküller ile tedaviye çözüm bulmaya sevk etmektedir. Günümüz depresyon tedavisinde daha çok SSRI,SNRI, monoamin oksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepresan grubu ilaçlar tercih edilmektedir. Agmatin ile yapılan anksiyete çalışmalarının aksine depresyon tedavisinde agmatin olumlu sonuçlar vermiştir. Depresif hayvan modelleri üzerinde yapılan tüm deneysel çalışmalar, agmatinin kemirgenlerde antidepresan benzeri etkileri olduğunu göstermiştir. Hatta yapılan bir çalışmada SSRI grubu olan fluoksetinin etkinliğini artırmıştır. Sonuç olarak tüm verilere bakıldığında agmatin depresyonun modülasyonuna katkıda bulunmaktadır.

Şizofreni halen en ciddi psikiyatrik bozukluk olarak kabul edilmektedir. Toplumda yaklaşık %1 oranında görülen önemli bir nörogelişimsel bozukluktur. Nörogelişimsel bozukluk, algı, bilişsel işlevler, düşünce ve duygu gibi neredeyse tüm beyin işlevlerini etkileyen karmaşık bir durumu temsil eder. Genellikle geç ergenlik döneminde veya erken yetişkinlik döneminde, halüsinasyon ve sanrıların patlaması sonrasında teşhis edilir. Genetik, çevresel ve sosyal faktörlerin tümü şizofreninin ortaya çıkmasına katkıda bulunur. Bu çok yönlü gelişme, bu bozukluğun etkili tedavisini etkileyen en önemli faktörlerden biridir. 

Agmatin birkaç farklı yoldan şizofreninin patofizyolojisinde rol alabilir. İlk olarak agmatin NMDA reseptörlerini bloke ederek etki gösterir. İkinci olarak agmatin bir poliamindir ve poliaminler, memelilerde hücre büyümesinin ve hücre zarı fonksiyonlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Şizofreninin genelleştirilmiş bir nöronal membran anormalliği ile ilişkili olabileceği ve dolayısıyla poliaminlerin şizofreninin patofizyolojisinde rol oynayabileceği düşünülmektedir. Dengesiz ve aşırı agmatin salınımının şizofreni ile alakalı olduğu düşünülmektedir. İleride arginin dekarboksilaz enzimini inihbe ederek agmatin oluşumunu önleyen ilaçlar psikofarmakolojide yeni bir yaklaşım olabilir. Agmatinin neden olduğu PPI bozulması, şizofreninin ötesinde diğer merkezi işlev bozukluklarına bağlı olabilir. Ancak agmatin-poliamin sistemi, şizofreni gibi psikozların tedavisine yönelik yeni ilaçların geliştirilmesinde potansiyel bir hedef olarak araştırılmayı hak etmektedir.